Im Jahr 1854 wurde sie auf Initiative Wilhelm Löhes als erste „Krankenanstalt“ in Neuendettelsau eingerichtet. Seitdem hat sie in über 150 Jahren zahlreiche Wandlungen und Modernisierungen durchlaufen. Im August 1907 wurde der Grundstein für das Krankenhaus an dem heutigen Standort in der Heilsbronner Straße gelegt, in den 50er und 60er Jahren immer weiter ausgebaut und modernisiert. Dieser Wandel wurde in den 90er Jahren fortgeführt: 1994  begann eine mehrstufige Umbau- und Erweiterungsphase. Der Umbau wurde so geplant und vollzogen, dass alle Baustufen bei laufendem Betrieb durchgeführt werden  konnten. In einem ersten, im Jahr 2000 abgeschlossenen Bauabschnitt, wurde der dreistöckige Funktionstrakt eingeweiht. Hier sind Untersuchungs- und Behandlungsräume, OP-Säle, Intensivstation, Kreißsäle und Zentralsterilisation zusammengefasst. Integriert ist auch die Küche mit Speisenversorgung sowie die Haustechnik.

Der 2004 fertiggestellte Bauabschnitt umfasst das Bettenhaus mit 2 Pflegestationen (68 Betten), Physiotherapie und Bettenreinigung. In das Bettenhaus integriert ist auch der neue Haupteingang der Klinik mit einem Cafe. Mit dem dritten Bauabschnitt wurde im Frühjahr 2005 begonnen.  Es entstand ein Neubau für zwei Pflegestationen (90 Betten) und für den Verwaltungsbereich sowie die neue Kapelle der Klinik. Nach dem Abbruch des alten Bettenhauses samt Verbindungsbau wurde ab 2007der dringend erforderliche Wirtschaftshof geschaffen. Im August 2007 jährte sich die Grundsteinlegung des Neuendettelsauer Krankenhauses zum 100. Mal. Pünktlich zu diesem Jubiläum schloss mit der Einweihungsfeier im Dezember zugleich die Neubauphase ab, die seit 1994 die Klinik Neuendettelsau zu einem der modernsten Krankenhäuser in der Region gewandelt hat.